在一項新的研究中，來自杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院和新加坡總醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞——可以破壞有害病原體的白細(xì)胞——可以完全預(yù)防病毒感染，這在一定程度上以前被認(rèn)為只能通過中和抗體來實現(xiàn)。他們的發(fā)現(xiàn)首次在人體研究中通過實驗展示，重塑了我們對免疫系統(tǒng)工作原理的理解，為設(shè)計更有效的疫苗鋪平了道路。
相關(guān)研究結(jié)果于2025年1月10日在線發(fā)表在Nature Microbiology期刊上，論文標(biāo)題為“Vaccine-induced T cell responses control Orthoflavivirus challenge infection without neutralizing antibodies in humans”。
傳統(tǒng)上，科學(xué)家們認(rèn)為中和抗體(防止病毒進(jìn)入細(xì)胞的蛋白)是預(yù)防病毒性疾病的最終形式。這些抗體與病毒結(jié)合以防止它們感染細(xì)胞，因此臨床和實驗室研究不會發(fā)現(xiàn)感染的痕跡。
這種保護(hù)水平被稱為消除性免疫(sterilizing immunity)。但是，這些新的發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了這一觀點，表明T細(xì)胞也能夠完全控制病毒感染到無法追蹤的程度，即使沒有任何中和抗體。
在這項涉及33名年齡在21至45歲之間的健康成年志愿者的研究中，這些作者采用了一種交叉疫苗接種方法：首先接種減毒黃熱病病毒活疫苗，然后在28天后接種減毒的日本腦炎病毒，反之亦然。
黃熱病病毒和日本腦炎病毒是遺傳上相關(guān)的病毒。它們的減毒毒株不能在志愿者中引起疾病，但足以導(dǎo)致輕微的癥狀和血液中可測量的病毒水平，以及保護(hù)所需的免疫反應(yīng)。
由于減毒的日本腦炎病毒疫苗是使用減毒黃熱病病毒疫苗的骨架構(gòu)建的，接種其中的任何一種疫苗都會產(chǎn)生對這兩種病毒都有效的T細(xì)胞，但會刺激產(chǎn)生對人類挑戰(zhàn)研究中使用的病毒無效的中和抗體。這使得他們能夠評估不依賴于中和抗體的T細(xì)胞能夠控制感染的程度。
他們的研究結(jié)果表明，減毒黃熱病病毒疫苗接種后產(chǎn)生的T細(xì)胞控制了減毒的日本腦炎病毒疫苗中所使用的病毒的攻擊感染，從而減少了病毒載量和產(chǎn)生的抗體。此外，當(dāng)在接種疫苗后，15%的研究參與者存在足夠高的T細(xì)胞水平，將挑戰(zhàn)性感染控制在無法檢測到的水平，以至于感染后沒有形成新的抗體。
論文共同通訊作者、杜克-新加坡國立大學(xué)新興傳染病項目的Ooi Eng Eong教授說，“我們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞可以作為第一道防線，而不僅僅是保護(hù)我們免受急性病毒性疾病的支持因素。這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了目前抗體對預(yù)防急性病毒感染絕對至關(guān)重要的傳統(tǒng)觀點。在不考慮T細(xì)胞的情況下單獨測量抗體可能會低估群體免疫力——當(dāng)人群中有足夠數(shù)量的人已經(jīng)通過疫苗接種或以前的感染預(yù)防特定病毒感染時——這是制定疫苗劑量和頻率政策的考慮因素之一。”
研究概述
從歷史上看，疫苗開發(fā)優(yōu)先考慮產(chǎn)生高水平的抗體。這種方法不僅可能限制疫苗的效力，還可能阻礙我們對抗逃避抗體而非T細(xì)胞的變異的能力。
論文第一作者兼論文共同通訊作者、新加坡總醫(yī)院傳染病系高級顧問Shirin Kalimuddin說，“我們需要重新思考如何設(shè)計和開發(fā)疫苗。產(chǎn)生高水平抗體的疫苗不一定產(chǎn)生高水平的T細(xì)胞。疫苗的開發(fā)必須結(jié)合T細(xì)胞識別和作出反應(yīng)的病毒成分。事實上，我們的研究結(jié)果可能解釋了為什么一些疫苗在能夠引發(fā)更廣泛的T細(xì)胞反應(yīng)時能提供更好的病毒防護(hù)。”
杜克-新加坡國立大學(xué)研究高級副院長Patrick Tan教授補(bǔ)充道，“這些研究結(jié)果鼓勵我們整合抗體和T細(xì)胞反應(yīng)，以創(chuàng)造更有效和全面的疫苗。通過了解T細(xì)胞發(fā)揮的獨特作用，特別是在黃熱病病毒、登革熱病毒和寨卡病毒中，所有這些病毒都來自同一個家族，由于伊蚊傳播，可能會對新加坡的公共衛(wèi)生構(gòu)成威脅，我們可以開發(fā)針對更廣泛病毒株和突變的疫苗，以控制這些無法治愈的疾病。”
接下來，這些作者的目標(biāo)是研究為什么某些人在疫苗接種后產(chǎn)生的T細(xì)胞反應(yīng)比其他人更高。
小貼士
原文鏈接：
Shirin Kalimuddin et al. Vaccine-induced T cell responses control Orthoflavivirus challenge infection without neutralizing antibodies in humans. Nature Microbiology, 2025, doi:10.1038/s41564-024-01903-7.
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